小说以他所虚构的小镇马孔多为背景，全面地描述了布恩迪亚家族七代人一百多年的兴亡史。表兄妹布恩迪亚和乌尔苏拉近亲结婚，为避流言迁居马孔多。从建造村庄开始，经过繁衍生息，成为马孔多最重要的大家族。乌尔苏拉活到125岁，全家6代同堂，后逐渐衰败，族长布恩迪亚由于发疯，被绑在栗树下后死去。其后代或死于战乱，或死于天灾。第六代只剩下2人，第七代是姨甥乱伦生出的“带猪尾巴”的小孩，不久也被蚂蚁啃死。家族最后一个人马孔多被一阵可怕的旋风卷走。小说寓意深长，题旨鲜明。所谓“孤独”是指落后、闭塞、动乱的社会历史状况。作品通过以布恩迪亚家族为代表的马孔多镇从创建、兴盛到衰落、消亡的历程，象征性地描绘了哥伦比亚乃至拉美近百年的兴衰史，反映了拉美民族灾难深重的历史悲剧，表现了作者对自己民族命运的焦虑及对其前途的探索。